病例回顾 ▌ 基本情况 ▌ 诊疗经过 2018年12月19日患者于外院全麻下行乙状结肠癌根治术+降结肠造口术+子宫全切除术，术后病理示：（乙状结肠）中分化腺癌，浸润肠壁全层，脉管内可见癌栓,淋巴结转移（7/12），免疫组化：MLH1（+）MSH2（+）MSH6（+）PMS2（+），pT3N2bMO，IIIC期，微卫星稳定型（MSS）。 术后于2019年1月18日至2019年3月1日行“FOLFOX”辅助化疗*4程，2019年3月15日第5程化疗时奥沙利铂过敏性休克，予抢救后缓解；2019年3月23日转卡培他滨2g/1.5g辅助化疗1疗程，后因化疗耐受性差停止抗肿瘤治疗，定期复诊复查。 2020年1月27日，患者行辅助化疗后10个月因突发不全性肠梗阻入院，胸腹CT示双肺、左侧肾上腺转移，乙状结肠吻合口、盆腔肿块，考虑结肠癌复发转移；入院予禁食、抗感染、抑酸、解痉、灌肠等保守治疗后肠梗阻缓解，完善基因检测提示：KRAS/NRAS/BRAF基因均为野生型。 ▌ 一线姑息化疗 2020年2月1日至2020年4月26日行“FOLFIRI+贝伐珠单抗”姑息性化疗7程，2020年5月复查CT疗效评估缩小疾病稳定（SD），因伊立替康治疗后（20+次/天，持续12+天）严重腹泻不能耐受，2020年5月20日、6月30日、7月21日改予口服卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗3疗程。 2020年8月11日患者入广州市番禺中心医院复查CT示腹盆腔多发转移瘤、双肺多发转移瘤较前增大，疗效评价疾病进展（PD）。 ▌ 入院检查 入院查体：重度消瘦体型，PS评分 2分，体重36Kg，身高152cm，腹部凹陷，术后改变，伤口愈合良好，可触及腹壁多发不规则结节，全腹明显压痛，未及反跳痛。 肝肾功能：总胆红素7.2μmol/L，肌酐61μmol/L↓，钾3.18mmol/L↓，氯化物107.7mmol/L，钠140.1mmol/L，谷丙转氨酶8U/L，谷草转氨酶16U/L，白蛋白33.4g/L↓。 胸腹部CT：2020年8月11日胸腹增强CT对比外院影像，乙状结肠癌术后改变，腹盆腔多发结节及肿块考虑转移瘤，较前明显增大，左侧肾上腺结节灶大致同前，双肺多发转移瘤较前有所增大。 图1.2020年8月11日胸腹部CT ▌ 疾病诊断 乙状结肠癌术后复发并多发转移，IVc期，MSS，RAS/Raf野生型。 ▌ 二线姑息化疗 患者因腹泻不能耐受伊立替康、既往对奥沙利铂发生过敏休克，与患者及家属沟通后于2020年8月15日、9年3日行“西妥昔单抗+5-Fu/CF”治疗2疗程，2020年9月23日复查CT示腹腔多发结节及肿块考虑转移瘤，部分较前明显增大，且患者反复发生不全性肠梗阻，临床症状逐渐加重，综合评估PD。 图2.2020年9月23日胸腹部CT ▌ 腹腔转移瘤姑息术 经过综合评估、外科讨论、并且经过患者同意后，于2020年9月25日行盆腔巨大肿瘤切除+小肠部分切除+右侧卵巢切除，姑息术后病理示：盆腔肿瘤（包括小肠，右附件）中分化腺癌，伴广泛坏死，脉管内可见癌栓，肿瘤组织与周围肠管及（右侧）附件广泛粘连，肠周淋巴结12枚均未见癌转移。 术后2020年10月15日复查CT示：乙状结肠癌、腹腔肿瘤、部分直肠切除术后，吻合口局部管腔变窄，其近段管腔局部扩张积液，周围脂肪间隙稍模糊，直肠阴道瘘，盆腔多发脓肿和或包裹性积液较前增多，盆部腹膜结节状增厚。 图3.2020年10月15日胸腹部CT 2020年10月至2020年11月，患者积极接受腔抗感染、处理直肠阴道瘘、加强营养、处理持续性腹泻等，患者一般状况逐渐改善。 2020年11月17日患者再次住院，仍持续性腹泻、消瘦体型、营养状态差，PS2分。 入院验血结果示：白细胞计数11.69*109/L↑，中性粒细胞绝对值9.85*109/L↑，红细胞计数2.74*1012/L↓，血红蛋白浓度63g/L↓，血小板计数460*109L↑，降钙素原1.65ng/ml↑，白蛋白29.9g/L↓，肌酐101μmol/L，钾3.03mmol/L↓，氯化物98.8mmol/L↓，钠132.8mmol/L↓，癌胚抗原10.66ng/ml。 ▌ 三线姑息治疗 结肠癌多发转移姑息性手术后，手术医生明确告知非R0切除，建议全身系统治疗。经患者及家属充分知情同意后，2020年11月单药呋喹替尼姑息治疗，第1疗程呋喹替尼3mg 口服，qd，D1-D21，q4w，因耐受性差、营养状态差、贫血重等原因，转为呋喹替尼3mg 口服，qod，一直服用至2022年3月17日，同时配合营养支持治疗+改善贫血等，患者PS评分状态改善至1分，最佳疗效SD，无进展生存期（PFS）达到16个月。 图4.2021年3月8日患者复查CT 图5.2022年3月17日患者复查CT ▌ 四线姑息治疗 2022年3月17日患者复查出现疾病进展，经患者及家属充分知情同意后，2020年4月17日至今转为呋喹替尼3mg po，qod+信迪利单抗200mg，q3w治疗已达四个月，目前耐受性尚可，PS状态未变差，计划近期复查影像学评价疗效。 专家点评
指导老师：广州市番禺中心医院曹小龙教授
点评嘉宾：中山市人民医院萧剑军教授
对于该病例整体治疗方案的决策，曹小龙教授表示：该患者入院时已在外院接受过手术+抗肿瘤治疗。入院患者基础情况较差，体力状况评分仅为2分，体重仅33公斤，且患者对奥沙利铂过敏，服用伊立替康又出现腹泻严重，无法耐受，治疗方案的可选择性大大降低。二线治疗后较短时间患者出现了明显的肠梗阻症状，肿瘤进展迅速，三线治疗方案的选择成为其能否实现较长生存获益的关键。对于三线治疗，萧建军教授提到，在FRESCO研究中，呋喹替尼运用于晚期CRC患者展现出了优秀的疗效与安全性。呋喹替尼治疗组患者的中位OS达到9.3个月，中位PFS较对照组翻倍，对于整体患者而言，呋喹替尼能提供高达62.2%的疾病控制率（DCR），中位稳定持续时间长达5.5个月[2]。于国内获批上市后，成为晚期CRC三线治疗标准方案、因而，诊疗组为患者选择三线呋喹替尼单药治疗，正像在临床研究中所展现的一样，患者在随后16个月的随访中，肿瘤得到了良好的控制，患者的体力状况也得到了明显改善。
在三线治疗出现疾病进展后，四线治疗的选择显得更为紧迫。鉴于患者在此前的治疗中，呋喹替尼耐受性佳，疗效显著，建议患者继续采用呋喹替尼，同时联合信迪利单抗双药治疗。截至目前，患者四线治疗PFS已达4个月，且生存获益仍在持续，患者总生存期（OS）已达到31个月之久。对于后线治疗的优异疗效，陈理明教授表示：联合免疫治疗后在MSS型免疫“荒漠”肿瘤患者中，能够展现出“机制协同”的良好效果，有利于免疫治疗在更多晚期CRC患者中发挥更大价值。
病例精要
该晚期乙状结肠癌患者的治疗进程较长，在目前31个月的OS中，有长达20个月的生存获益是三线和四线等后线治疗贡献的，且均是以呋喹替尼为基础的单药或联合免疫治疗方案。提示我们在对传统化疗方案如伊立替康腹泻不能缓解或者快速进展的晚期肠癌患者中，呋喹替尼可作为后线治疗兼顾疗效和安全性的优选方案。此外，呋喹替尼单药进展后联合免疫治疗，可发挥1+1＞2的协同增效作用，继续延长患者的生存获益。
图6.患者病程示意图
参考文献：
[1]IRAC 2020年全球癌症负担报告
[2]Li J,Qin S,Xu RH,et al.Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer:The FRESCO Randomized Clinical Trial.JAMA.2018;319(24):2486-2496.doi:10.1001/jama.2018.7855.
